20XX年、人工知能が飛躍的に進化し、オムニカ社によって次世代AIロボットが開発された。これらのロボットは「オムニック」と呼ばれ、その優秀さがゆえに人々の生活に幅広く浸透した。

破竹の勢いで成長するオムニカ社だったが、汚職や不祥事が次々と明るみになり株価が下落。流れるように倒産した。オムニック工場は放置されたが、自家発電で電力を補うシステムだったため独りでに密かに動き続けた。

ある日、AIが人類に宣戦布告。長きにわたる戦争「オムニック・クライシス」が幕を開けた。オムニックは既に存在する機体に加え、工場で兵士ロボットを大量生産することで人類に対して物量で圧倒した。この未曾有の脅威に対抗できたのは限られた国だけだった。

人類はオムニックに対抗できていた僅かな国から優秀な軍人やエンジニア、科学者を集め、「オーバーウォッチ(以下OW)」を結成した。OWは国境を越え、現地の軍と協力し、多くの勝利を収めた。劣勢に立たされていた状況は一転し、人類に希望が見え始めた。

長い戦いの末、オムニックに自我が芽生えることで戦争は終わりを迎えた。OWはその功績を称えられ、英雄として賞賛された。OWは戦後も社会の発展に貢献し、医療研究や反社会組織の撲滅、後進国支援などに尽力した。

クライシスが終わったとしてもオムニックの人権運動やタロンによるテロなど争いは続いた。OWは非難の対象となり、組織内部にも対立が生じた。かつてのOWの面影はもうそこには無かった。

ある日、OWのスイス本部が爆破され、さらにはリーダーのジャック・モリソンが行方不明となった。その後、国際司法裁判が開かれ、OWのこれまでの活動の是非が裁かれた。その結果、OWは解散。それと共にペトラス法が制定された。この法律により元メンバーたちの一切のヒーロー活動が違法とされた。

OW解散から2年が経とうとしていた頃、元メンバーが次々と暗殺される事件が発生していた。同じく元OWのウィンストンも襲撃を受けたが、なんとか難を逃れる。しかし、元メンバーの所在に関するデータが盗まれてしまった。この出来事を契機にウィンストンはOWの再結成を決意。緊急信号を通じて仲間たちに招集をかけた。

世界各地で謎のロボット集団「ヌルセクター」が都市を襲撃する事件が発生していた。ウィンストン、メイ、トレーサーは襲撃された都市の一つであるパリへ向かった。しかし、ヌルセクターの圧倒的な数に成す術がなかっただけでなくメイが重症を負う。力及ばず撤退かと思われたその時、招集に応じた他の仲間が合流。ここに新生OWが結成した。

OW無き今、仲間や故郷を守るために新しいヒーローが各地で誕生していた。キャスディはアナの助言を受け、彼らを新生OWに勧誘するための旅に出た。

ヌルセクターがブラジル・リオを襲撃。ルシオは故郷を守るため、OWに救助を要請した。応じたOWは現地へ向かい、ルシオと共闘。見事に母艦を撃退した。その後、OWはルシオを勧誘し、仲間として迎え入れる。そして、一同は基地へと帰還した。

ウィンストン達がリオから帰ると新人を連れたキャスディがいた。しかし、人手はまだ足りず、ヌルセクターと戦うには戦略を練る必要があった。「(戦略を練るということなら)あと1人呼びたいやつがいる」キャスディがそう言うと、OWは元メンバー「ソジョーン」がいるトロントへ向かった。

ヌルセクターがトロントを襲撃。救助活動を行うソジョーンにOWが合流し、市民の避難経路確保や取り残された人々の救助を支援した。その中でパリやリオの襲撃では見られなかった謎の光景を目にした。

ヌルセクターはオムニックを優先的に捕らえ、謎のヘルメットを装着させていた。ヘルメットを被せられたオムニックは自我を奪われ、気絶状態と陥っていた。街中ではヌルセクターの「人類反逆の声明」が響き渡っており、明らかに他の都市への襲撃とは異なっていた。